Kyrexa está avanzando en el tratamiento del cáncer en animales de compañía a través de la oncología comparada, y su fármaco principal, rimcazol, está listo para un desarrollo fundamental tras una evaluación piloto exitosa en perros con cáncer avanzado.
La visión de Kyrexa de proporcionar un tratamiento suave y eficaz para el cáncer en animales de compañía se explica en su artículo introductorio. El fármaco estrella de Kyrexa estaba respaldado por décadas de investigación científica, que se habían visto estancadas por varias piezas clave del rompecabezas y por la desconfianza en que fuera posible un único enfoque común para el tratamiento del cáncer.
En este segundo artículo, Kyrexa describe cómo la oncología comparada (el estudio de los cánceres animales y humanos) ha arrojado luz sobre lo que faltaba en esfuerzos de investigación anteriores: lo que estaba presente en los modelos de cáncer de laboratorio que no imitan adecuadamente los cánceres reales que ocurren naturalmente en animales o humanos.
La oncología comparada continúa descubriendo sorprendentes similitudes entre los cánceres humanos y caninos, impulsando en particular sinergias que acelerarán los avances en los tratamientos tumorales para el beneficio mutuo de los humanos y nuestros mejores amigos. Gracias a la oncología comparada, Kyrexa ha obtenido nuevos conocimientos importantes sobre el mecanismo de acción de su fármaco candidato contra el cáncer, rimcazol. Rimcazol está logrando buenos avances a través de una evaluación piloto en perros con una variedad de cánceres avanzados. Ahora está entrando en una etapa crítica de desarrollo antes de su lanzamiento acelerado como medicamento aprobado para perros.
Tratamiento del cáncer en humanos y perros.
Cáncer: es una palabra que infunde miedo en el corazón de cualquiera, especialmente cuando afecta a su perro. Sin embargo, al igual que nosotros los humanos, muchos perros desarrollan cáncer y muchos perros mueren a causa de la enfermedad. La mayoría de las personas han experimentado cáncer y el impacto que el tratamiento, incluida la quimioterapia, ha tenido en amigos y familiares. Los tratamientos tradicionales contra el cáncer para perros son principalmente los que se utilizan en humanos e incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapias dirigidas y vacunas. La mayoría de las opciones médicas disponibles comenzaron como tratamientos en humanos y se probaron en perros sanos como parte de su desarrollo. Estos tratamientos fueron posteriormente trasladados al campo de la medicina veterinaria. Debido a que la quimioterapia se dirige a las células que se dividen rápidamente, afecta varios tejidos del cuerpo, incluida la médula ósea (que afecta la producción de células sanguíneas) y el tracto gastrointestinal (que causa efectos secundarios intestinales como náuseas, pérdida de apetito, vómitos y diarrea). La necesidad de limitar estos efectos secundarios no deseados con dosis más bajas significa que, para la mayoría de los perros, el tratamiento médico es sólo paliativo. A muchos dueños de mascotas les preocupa que su mascota sufra efectos secundarios graves y tengan que realizar visitas periódicas y estresantes a la clínica veterinaria para prolongar su vida sin esperanza de curación.
Rimcazol funciona de una manera fundamentalmente diferente a la quimioterapia tradicional.
A diferencia de los medicamentos de quimioterapia tradicionales que se dirigen a las células que se dividen rápidamente, el rimcazol actúa de una manera fundamentalmente diferente al atacar selectivamente las células tumorales y, al mismo tiempo, respeta las células no cancerosas, incluidas las células que se están dividiendo, como las células de la médula ósea, el tracto gastrointestinal y los folículos pilosos. Por tanto, se evitan los desagradables efectos secundarios asociados a la quimioterapia tradicional.
Una combinación fortuita de ideas y descubrimientos llevó a Kailexa a preguntarse si el fármaco rimcazol estaba activando una alarma que indicaba a las células cancerosas que murieran prematuramente mediante suicidio celular o «apoptosis». La novedad radicaba en la idea de que la alarma enviada por el rimcazol desencadenaba el suicidio celular como un «protector» general para evitar que las células autónomas atacaran por sí solas. Las células cancerosas pueden volverse locas, y de hecho lo hacen, como células individuales al regular positivamente la señalización autónoma que las engaña haciéndoles creer que están con células similares. El rimcazol desactiva estas señales, por lo que las células cancerosas piensan que son autónomas, incluso si no lo son. El resultado es una autodestrucción decisiva, gracias al imperativo de mantener el «orden social» de la evolución y el desarrollo biológico.
Se sabe que muchos medicamentos contra el cáncer inducen apoptosis hasta cierto punto en las células tumorales, pero las células cancerosas tienen formas ingeniosas de evitarlo, lo que lleva al desarrollo de resistencia. Incluso los tratamientos que se dirigen con precisión a cambios específicos de tumores codificados genéticamente corren el riesgo de fracasar con el tiempo debido a la capacidad del tumor para encontrar mecanismos de respaldo para derrotar el tratamiento.
La nueva tecnología de Kailexa se basa en la hipótesis de que la alarma que hace sonar el rimcazol, que dirige el suicidio celular, puede ser tan fundamental que la evolución ha asegurado que no hay manera de silenciarla. Esto representa una diferencia fundamental con respecto a otros enfoques de tratamiento.
La importancia del orden social.
Kyrexa introdujo anteriormente el concepto de la importancia fundamental de los programas de muerte celular endógena en respuesta a señales de supervivencia externas. Esto puede generar una especie de «orden social» en el cuerpo, asegurando que las células estén en el lugar correcto en el momento correcto durante el desarrollo. Esta idea original provino del científico visionario Profesor Martin Ruff, a quien se le atribuye haber llamado la atención sobre el fenómeno del «suicidio celular altruista». Propuso la idea de que la mayoría, quizás todas, las células están siempre en un estado de preparación para la muerte, y que sólo lo hacen si reciben continuamente señales reconocibles del entorno. Esto ayuda a garantizar el orden social en el cuerpo. Cuando este orden se rompe y las células comienzan a ignorar su entorno, se puede desarrollar cáncer. El Dr. Ruff también demostró que la mayoría de las células no cancerosas no pueden sobrevivir solo con células similares, lo que confirma que se requieren señales de diferentes tipos de células adyacentes para suprimir el suicidio celular natural. Las excepciones son algunos tipos de células que existen en el cuerpo solas con células similares y no tienen más remedio que «valerse por sí mismas». Uno de esos tipos de células son las células epiteliales que rodean el cristalino del ojo.
Rimcazol inhibe la señalización autocrina y “autónoma”
Casualmente, un especialista en lentes oculares trabajaba en las mismas instalaciones que uno de los fundadores de Kairexa. Juntos establecieron que el rimcazol mataba las células epiteliales del cristalino, junto con las células cancerosas. Por otro lado, otros tipos de células normales (no tumorales), que requieren señales de otros tipos de células (señales paracrinas), no fueron sensibles.
A partir de esto, parecía que el rimcazol, un antagonista del receptor sigma-1 de supervivencia, podría indicar a las células autónomas que carecían de señales «autocrinas» de vecinos similares. Esto activa una alarma que dirige el suicidio celular definitivo para evitar que las células individuales se vuelvan rebeldes. Evitar a toda costa la supervivencia de células solitarias puede haber sido parte de la evolución para garantizar que las células lleguen al lugar correcto en el momento correcto durante el desarrollo de organismos complejos. A diferencia de muchas terapias dirigidas, que funcionan durante un período de tiempo hasta que las células cancerosas encuentran una salida, el rimcazol puede proporcionar información sobre el potencial más amplio de los medicamentos que atacan la señalización autónoma como un talón de Aquiles crítico y duradero para el cáncer.
La oncología comparada arroja luz
Aunque los primeros datos parecían prometedores, el programa se estancó por razones prácticas. Los datos de la época indicaban que las dosis de rimcazol necesarias para ser eficaz en el tratamiento del cáncer no se podían alcanzar con el desarrollo en curso.
Los fundadores de Kyrexa cuestionaron las primeras suposiciones sobre las dosis terapéuticas. Está claro que el rimcazol es muy sensible al entorno extracelular (el entorno que rodea las células del cuerpo), y la evidencia de una mayor sensibilidad hace que esto sea una desventaja adicional. El problema era que todas las suposiciones sobre las dosis terapéuticas se basaban en sistemas de laboratorio altamente artificiales en los que las células tumorales se cultivaban en un entorno favorable y rico en factores de supervivencia. Es importante destacar que esto corre el riesgo de perder la presión selectiva sobre el tumor para mantener la autonomía, de la que depende la sensibilidad al rimcazol.
En realidad, los tumores que se producen naturalmente en el cuerpo no crecen en ambientes favorables. A pesar de que el microambiente tumoral suele ser desfavorable para el crecimiento, estos proliferan y, en parte, lo hacen adquiriendo cierto grado de autonomía mediante señalización autónoma. Esto dio lugar a la idea de que los tumores naturales deberían ser más susceptibles al rimcazol que los sistemas de laboratorio y que las suposiciones anteriores sobre las dosis terapéuticas eran incorrectas.
Inspirados por el surgimiento de la oncología comparada y la evidencia de fuertes similitudes entre los cánceres humanos y caninos, los fundadores de Kyrexa creyeron que había una razón convincente para realizar un ensayo clínico piloto de rimcazol en perros de propiedad de clientes con cánceres espontáneos, utilizando dosis de rimcazol que antes se pensaba que eran ineficaces pero que se sabía que eran seguras. El estudio se llevó a cabo en perros con enfermedad avanzada donde otras opciones no habían funcionado o fueron rechazadas por el dueño del perro, y fue aprobado por un comité de ética internacional. El fundamento de la evaluación clínica piloto fue que los cánceres que ocurren naturalmente en pacientes reales son más susceptibles al rimcazol de lo que se había sugerido anteriormente debido a la presión selectiva sobre el tumor para mantener el crecimiento en un ambiente desfavorable. Además, se razonó que los fármacos dirigidos a la señalización autónoma pueden ser eficaces en cánceres avanzados, incluida la enfermedad metastásica.
Las evaluaciones piloto en perros muestran una clara promesa de eficacia con una calidad de vida consistentemente alta y efectos secundarios mínimos, incluso en la enfermedad metastásica avanzada. Para la cofundadora de Kylexa, Claire Nottenbelt, una oncóloga veterinaria conocida por su enfoque compasivo, la alta calidad de vida es un resultado particularmente importante. «Muchos dueños quieren lo mejor para sus mascotas, pero temen los efectos de los tratamientos tradicionales contra el cáncer. Es por eso que nos alegró tanto escuchar a los dueños de mascotas cuyos perros jugaron como cachorros durante el tratamiento».
La oncología comparada revela aún más la importancia de las respuestas inmunitarias a los efectos antitumorales del rimcazol
En su artículo introductorio, Kyrexa explicó cómo el rimcazol, además de matar directamente las células tumorales, desencadena un ataque multifacético contra los tumores, que incluye atacar los vasos sanguíneos que alimentan el tumor (antiangiogénesis) y activar la respuesta inmune antitumoral. Es importante destacar que las evaluaciones piloto en perros con cáncer respaldan la participación de la respuesta inmune como una característica clave y brindan información importante para hacer avanzar el programa. También nos enseña una lección importante. Esto significa que la medicina traslacional no termina simplemente porque se entrega un nuevo fármaco a un entorno clínico. Este es un proceso iterativo, donde los conocimientos de la clínica informan a la ciencia y viceversa.
Aunque puede parecer sorprendente que estén implicados múltiples mecanismos, cuando se consideran los peligros para el desarrollo biológico al permitir la libertad de las células solitarias, resulta fácil ver que se necesitan múltiples salvaguardas para garantizar que la señalización autónoma se detenga antes de alcanzar la autonomía de supervivencia (supervivencia de las células solitarias).
Debido a que el cáncer ignora egoístamente el orden social, probablemente pasa por alto una importante limitación evolutiva: la necesidad de evitar la supervivencia de células solitarias. Ese podría ser el máximo talón de Aquiles.
Tenemos oncología comparada y estamos agradecidos de que los perros con cáncer y sus cuidadores nos hayan brindado esta importante información que podría tener implicaciones de gran alcance.
Este artículo se publicará en una próxima publicación especial sobre salud animal.
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