El Dr. Franklin Nobrega de la Universidad de Southampton revela cómo la última investigación de su equipo impulsa formas de superar la terapia de fagos y revolucionar el tratamiento de infecciones.
A medida que la resistencia a los antibióticos se acelera en la crisis de salud global, los científicos están recurriendo a una solución poco convencional pero prometedora: terapia de fagos. Este enfoque utiliza bacteriófagos, virus, para atacar naturalmente y destruir bacterias, dejando intactos las células humanas.
En la Universidad de Southampton, los investigadores han realizado grandes avances para comprender cómo las bacterias se protegen contra los fagos y cómo pueden superar esas defensas.
Su trabajo se centra en un sistema de defensa bacteriana llamado Kiwa, llamado así por el guardián de la mitología maorí. El Kiwa actúa como un firewall molecular, detectando y neutralizantes fagos invasores antes de hacerse cargo de las células bacterianas.
Al revelar detalles sobre cómo funciona Kiwa y cómo algunos fagos usan proteínas señuelo para evitarlo, el equipo ha dado un paso importante para desarrollar tratamientos de terapia de fagos de próxima generación para infecciones resistentes a los fármacos.
En esta entrevista, el Dr. Franklin Noverega, profesor asociado de la Universidad de Southampton y una unidad del Instituto Nacional de Terapia de Salud (NIHR) Southampton Biomedical Research (BRC) explicará las posibilidades de la terapia de fagos para abordar la resistencia a los antibióticos y explicará la ciencia que ayudará a los ciudadanos a construir una biblioteca de estos poderosos miembros del comité.
La resistencia a los antibióticos se describe cada vez más como una emergencia global. Desde su perspectiva, ¿por qué hemos llegado a este punto y por qué es tan importante encontrar tratamientos alternativos?
Como sabemos hoy, desde que se descubrieron los antibióticos, siempre ha habido una percepción de que los antibióticos siempre tienen una apariencia excesiva de resistencia. Desafortunadamente, los hemos usado en exceso en múltiples áreas. Por ejemplo, en la agricultura, la producción de alimentos, particularmente en entornos clínicos debido a la excesiva receta.
Algunos programas de gestión de antibióticos tomaron tiempo para implementarse, y el uso excesivo continuó durante sus retrasos. Como resultado, actualmente estamos buscando cepas hospitalarias que sean resistentes a la mayoría de los antibióticos de primera línea, algunos incluso resistentes a la opción de recurso final. Es por eso que muchas personas llaman a la situación una «pandemia silenciosa».
Nos enfrentamos cada vez más a las infecciones bacterianas donde nuestra cartera de tratamiento existente no proporciona una solución. Esta es la razón por la cual se revisan alternativas como la terapia de fagos. Es un tratamiento antiguo en términos de descubrimiento y uso humano, pero no se ha estudiado ampliamente en el entorno clínico tanto como los antibióticos han tenido desde la introducción.
Para aquellos que no están familiarizados, ¿podrían explicar qué es el fago, cómo difiere de los antibióticos y cómo ataca la infección?
El fago significa bacteriófago, lo que literalmente significa «bacterias comiendo personas». Son virus que infectan bacterias pero no infectan a los humanos. Estos pequeños virus se replican al infectar los huéspedes bacterianos y producen más partículas virales que infectan otras bacterias.
Al tomar antibióticos, es necesario mantener concentraciones estables en el cuerpo administrándolos regularmente. Una ventaja de los fagos es que se replican en el sitio de infección y pueden aumentar el número durante el tratamiento. Sin embargo, como muestran los estudios clínicos, los fagos también deben administrarse en múltiples dosis.
Es importante destacar que los fagos pueden funcionar sinérgicamente con los antibióticos. Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fagos de la misma manera que los antibióticos, pero los mecanismos involucrados pueden hacer que los antibióticos sean más susceptibles a los antibióticos nuevamente. Esta sinergia es uno de los aspectos más poderosos de la combinación de estos tratamientos, a pesar de que aún se clasifica como medicina experimental en el Reino Unido y en muchos otros países.
En su investigación, exploramos un mecanismo de defensa bacteriana llamado Kiwa. ¿Puedes explicar cómo funciona esto y por qué es tan efectivo contra los ataques de fagos?
La «inmunidad bacteriana» es un término relativamente nuevo, pero el concepto ha existido durante mucho tiempo. Esta es la base de muchas de las herramientas de biotecnología que utilizamos hoy.
Por ejemplo, al producir biología, ya sea en la industria alimentaria o en otros sectores, las bacterias pueden servir como fábricas para hacer productos útiles. No todas las bacterias son dañinas, muchas han sido modificadas, eliminando cualquier otro elemento protector contra los fagos. Estas defensas son comunes en lo que se conoce como las «Islas de Defensa» del genoma bacteriano.
CRISPR es quizás el mecanismo antifage más conocido, pero hay muchos otros. De hecho, se han identificado más de 300 sistemas antifisos, particularmente en patógenos clínicamente relevantes como E. coli, Salmonella, Klebsiella y Acinetobacter.
Estudiamos Kiwa en E. coli. Porque fue particularmente interesante. Se asoció con la membrana de células bacterianas, la línea principal de defensa contra los fagos. Los genes relacionados con Kiwa producen proteínas que se integran en la membrana y forman una red o armadura que detecta el acoplamiento del fago. Esto conduce a una respuesta de alarma, lo que lleva a la decoración del ADN del fago entrante de una manera que evita que la infección progrese.
También estudiamos cómo los fagos pueden evitar las espinas. Comprender ambos es importante. En algunos contextos, como las enfermedades infecciosas humanas, queremos hacer que los fagos sean exitosos. En otros, como en la producción de productos lácteos, los fagos son dañinos porque pueden destruir los cultivos de inicio de las bacterias utilizadas para fabricar productos como queso y yogurt. Por lo tanto, estudiaremos en ambas formas en que los fagos ayudan a evitar las defensas bacterianas y cómo mejorar esas defensas cuando sea necesario.
Phage desarrolló una táctica inteligente utilizando una proteína señuelo conocida como GAM. ¿Cómo funciona esto para evitar a Kiwa?
GAM es ADN Mimic. Esta es una proteína que imita la forma del ADN. Muchos virus producen proteínas señuelo para evitar la protección bacteriana. A veces lo comparo con un avión de combate y lento señuelos para engañar a los misiles entrantes. Del mismo modo, estas proteínas ayudan a los fagos a evitar la detección y continúan infectando a las células bacterianas.
¿Cómo abre la puerta de su equipo la puerta a nuevas formas de fagos de ingeniería y elimina la protección bacteriana?
Descubrimos que muchas proteínas preventivas tienen una amplia gama de usos. Por ejemplo, los miméticos de ADN se descubrieron por primera vez en relación con otro mecanismo de defensa bacteriana: un sistema de corrección de restricción.
Una sola célula bacteriana puede tener 5-7 sistemas diferentes anti-previos. Una vez que podamos identificar la combinación óptima de proteínas para apagar estas defensas, podemos diseñar terapias de fago de próxima generación que expliquen esta complejidad.
Curiosamente, los elementos genéticos móviles (plásmidos) que generalmente están asociados con la resistencia a los antibióticos también llevan varios elementos genéticos móviles. Esto significa que la difusión de la resistencia anti-permeable puede ser más amplia de lo que pensábamos. El kit de herramientas terapéuticas se puede ampliar identificando fagos que llevan naturalmente proteínas de defensa útiles o equipando tales proteínas.
El NHS gasta alrededor de £ 180 millones por año en infecciones resistentes a las drogas. ¿Crees que la terapia de fagos se convertirá en un tratamiento ampliamente utilizado en los próximos años?
Desde enero de este año, la terapia de fagos se puede utilizar en el Reino Unido en un escenario de uso compasivo. El requisito principal es que los fagos deben producirse para los estándares GMP (buena fabricación). Este es el mismo control de calidad utilizado para medicamentos inyectables.
En Europa, los fagos de grado clínico (como mi laboratorio y otros en el Reino Unido) son más fáciles de usar, pero el uso del NHS requiere una producción de nivel GMP. Actualmente, no hay una instalación de fagos GMP dedicada en el Reino Unido, por lo que los fagos deben producirse en otro lugar antes de su uso.
Soy parte de mis esfuerzos por construir un sitio GMP en Southampton, con otros grupos de todo el país trabajando en proyectos similares. La compañía tiene como objetivo comenzar la producción a nivel GMP a principios de 2026.
Hoy en día, los fagos ya se pueden solicitar a los expertos en enfermedades infecciosas a través de un proceso central. Luego, el NHS evalúa cada caso, teniendo en cuenta factores como necesidades de antibióticos reducidos, estadías de hospital más cortas y tiempo más corto del personal, teniendo en cuenta otros factores. Para los pacientes, esto podría significar un acceso temprano al tratamiento efectivo y la calidad de vida, especialmente para aquellos que han soportado la terapia antibiótica ineficaz durante meses o años.
¿Crees que las regulaciones del Reino Unido se retrasan detrás del ritmo de la investigación del fago?
El Reino Unido ha adoptado un enfoque cauteloso para las drogas experimentales, y los ensayos clínicos son, por supuesto, necesarios. El problema no son las regulaciones en sí mismas, sino que la financiación del gobierno no coincide con la urgencia percibida por estas regulaciones.
Digamos que la gente está muriendo de resistencia a los antibióticos, pero reconoce que no financian los ensayos clínicos necesarios, el progreso. Otro problema es que gran parte de la financiación del Reino Unido para la producción de fagos GMP se gasta en el extranjero, por ejemplo, en Canadá.
No es solo que la ley sea lenta. Esto significa que todo el proceso está fragmentado, desde la recaudación de fondos hasta la ejecución. Los objetivos de liderazgo y la gestión operativa no están alineados. Este es el sistema Frankenstein.
Invitó al público a enviar muestras de agua sucia. ¿Qué tan importante es la contribución de los ciudadanos a la investigación de fagos y cómo espera que esto siga adelante con su trabajo?
La ciencia ciudadana es increíblemente valiosa. Primero lanzamos esta idea en la Royal Society y casi inmediatamente abrumamos con 10,000 muestras. Tuvimos que construir rápidamente nuestra infraestructura solo para manejar todo.
Pensar en la terapia con fagos puede ayudar a distinguir entre «sustancias farmacológicas» (el fago en sí) y los «medicamentos» (la terapia administrada a los pacientes que deben cumplir con los estándares de GMP). Los científicos cívicos pueden ayudar a descubrir sustancias farmacológicas (fagos) recolectando muestras de diversos entornos.
Esto nos permite construir una colección de fagos más integral, que cubre no solo nuestra región, sino también en todo el Reino Unido e incluso a nivel internacional. Ahora nos estamos convirtiendo en la primera división de sitios de recolección certificados por el medio ambiente, los alimentos y los asuntos rurales (Defra) para el manejo de muestras de fagos controlados.
Este enfoque global es importante porque las infecciones bacterianas no tienen límites. Por ejemplo, los pacientes en nuestro apoyo hospitales han regresado de Marruecos con una infección bacteriana que es resistente a todos los antibióticos conocidos. Tener una biblioteca diversa de fagos hace que sea más probable que encuentre tratamientos efectivos en tales casos.
¿Cómo serán los próximos 12 meses para su investigación?
Hay dos enfoques principales. Primero, estamos desarrollando ensayos clínicos financiados por europeos para probar la seguridad y la eficacia de la terapia de fagos. Escribir y asegurar patrocinios para esto es un desafío importante, pero es esencial.
En segundo lugar, estamos trabajando para establecer un sitio de producción de fagos GMP que cierra la gran brecha en su capacidad para proporcionar terapia de fagos en el Reino Unido a gran escala.
El Programa de Ciencias Ciudadanas también se está expandiendo. Queremos ver «socialización inversa». Allí, somos las generaciones más jóvenes que nos educan sobre la investigación de fagos y aproban ese conocimiento sobre la generación anterior. Ya apoyamos a los maestros de secundaria y universitarios que ejecutan programas de aislamiento de fagos e implementan iniciativas similares en los Estados Unidos.
Al hacerlo, queremos alentar a más estudiantes a realizar investigaciones en este campo.
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