La leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer de la sangre agresivo y a menudo mortal, ha sido resistente durante mucho tiempo a una clase de medicamentos llamados inhibidores del proteosoma que son eficaces contra el mieloma múltiple.
Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de California en San Diego muestra por qué. Cuando se bloquean los inhibidores del proteosoma, las células de AML activan sistemas de respuesta al estrés de respaldo para mantener la supervivencia.
Al combinar un inhibidor del proteasoma con un segundo fármaco que desactiva una de las dos vías de supervivencia de respaldo, el equipo de investigación pudo matar de manera más efectiva las células de AML en modelos preclínicos, reduciendo la carga de enfermedad y extendiendo la supervivencia.
¿Por qué los inhibidores del proteosoma por sí solos son ineficaces en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda?
La AML, la leucemia más común en adultos, es notoriamente difícil de tratar. Aproximadamente el 70% de los pacientes mueren dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico.
Los tratamientos actuales son ampliamente tóxicos, como la quimioterapia, o se centran estrictamente en mutaciones genéticas raras.
Un nuevo estudio realizado por el Dr. Robert Signer, autor principal y profesor asociado del Departamento de Medicina Regenerativa de la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California, y su equipo demostró por qué los inhibidores del proteosoma por sí solos son ineficaces contra la leucemia mieloide aguda.
A diferencia de las células de mieloma múltiple, las células de AML pueden utilizar un sistema de respaldo controlado por el gen HSF1, la autofagia, para mantenerse saludables cuando se usan dichos medicamentos. Estas vías de recuperación y reciclaje de emergencia evitan que se acumule «basura» de proteínas, lo que permite que las células de AML mantengan la salud y resistan la muerte, incluso cuando el proteosoma está desactivado.
«Imagínese que está conduciendo por la autopista y llega a un sitio de construcción. Todo lo que tiene que hacer es elegir una ruta diferente. Cuando las células de AML llegan a un ‘sitio de construcción’ inhibidor del proteasoma, hacen lo mismo: reconectan sus redes para tomar la rampa de salida y permanecer en el camino».
«El mieloma múltiple, por otro lado, sigue siendo un blanco fácil en el tráfico».
La combinación de inhibidores del proteasoma ralentiza el crecimiento celular
Al combinar un inhibidor del proteasoma con el fármaco Lys05, que inhibe la autofagia, los investigadores pudieron bloquear la vía de derivación de la AML.
Las pruebas en células de pacientes con AML mostraron que la combinación ralentizó el crecimiento y establecimiento de células cancerosas.
«Hay tantas mutaciones genéticas potenciales involucradas en la AML, lo que hace que el desarrollo de tratamientos sea extremadamente difícil», dijo el autor principal Kentson Lamb, MD, PhD, profesor asistente de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego.
«Incluso si una terapia dirigida a una mutación genética particular tiene éxito, sólo beneficia a un pequeño porcentaje de pacientes cuyos cánceres portan esa mutación particular. Queríamos ayudar a más pacientes haciendo que este ataque sea más independiente de las mutaciones».
«Probamos este enfoque en una variedad de líneas celulares de AML y muestras de pacientes, y funcionó en casi todas las líneas celulares, independientemente de la mutación».
Mejorar las opciones de tratamiento para más pacientes
Los investigadores utilizaron su experiencia en células madre, a partir de las cuales se forman las células de AML, a diferencia de las células de mieloma múltiple, para desarrollar una vía de tratamiento alternativa.
Actualmente están trabajando para identificar medicamentos adicionales que puedan desactivar las estrategias de supervivencia de respaldo en la AML, con el objetivo de hacer avanzar la terapia combinada hacia los ensayos clínicos.
«Dirigirse a estas vías proteicas es un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer. Nuestra esperanza es que esta nueva investigación mejore las opciones de tratamiento para una amplia gama de pacientes con leucemia mieloide aguda».
«Como científicos, ese es nuestro objetivo final: encontrar nuevas formas de tratar enfermedades para mejorar vidas».
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